GAS6, la nouvelle molécule des dopés?

Lundi 15 juillet, un tweet du coureur suisse repenti Thomas Frei (ex-BMC) a eu l’effet d’un pavé dans une mare: « Eh, les gars, vous connaissez le GAS6 – Growth Arrest – Specific 6? ». Dans la foulée, un internaute lançait que cette molécule avait été utilisée avec succès sur le Giro 2013. Puis une rumeur, largement relayée, annonçait que Geert Leinders, le médecin « licencié » par SKY l’an dernier (en raison de ses implications dans le réseau de dopage Rabobank), avait travaillé en personne sur le développement du GAS6 à l’université de Louvain. Il n’en fallait pas davantage pour que ce produit, jusqu’alors totalement inconnu de l’antidopage, soit la star du jour.  Marc Kluszczinski, spécialiste du sujet, auteur de la rubrique « sur le front du dopage » dans la revue Sport et Vie, a eu l’extrême gentillesse de rédiger un tour d’horizon des produits qui circulent largement dans les pelotons au nez et à la barbe des contrôles.

– De Marc Kluszczynski

L’EPO n’est plus ce qu’elle était : le nouveau test MAIIA (Membrane Assisted Isoform Immunoassays) apparu en début d’année permet de déceler l’utilisation des microdoses. Il est de surcroît efficace sur les EPO biosimilaires. Il est rapide et facile d’emploi (20 minutes pour 56 échantillons) alors que le premier test de l’année 2000 demandait trois jours et était cher ; son interprétation restait difficile (on se souvient des échantillons de Lance Armstrong lors du Tour de Suisse 2001 et du DL 2002). Curieusement cette année sur le TdF, des coureurs sont rentrés dans le rang, tels Alberto Contador (ses attaques n’ont plus le même mordant !) et Andy Schleck ou encore Joaquim Rodriguez, tous bien moins pétillants qu’à habitude.

Et les transfusions sanguines autologues ? Toujours indétectables, mais le risque est gros pour se faire apporter une poche lors d’un jour de repos sur le Tour, avec paraît-il, l’OCLAESP qui rode autour des camions, camping-cars et hôtels. Mais celle-ci aurait reçu l’ordre de ne pas déclencher de séisme pendant cette 100ème édition, qui comble de bonheur des millions de téléspectateurs par ses paysages inoubliables, accompagnés d’explications non moins inoubliables. Intéressant en temps de crise économique, la Grande Boucle fait voyager les Français qui ne peuvent plus partir en vacances !

On oublie la crise, l’actualité et le Tour continue dans un climat empoisonné, à tel point que Bernard Hinault n’en finit pas de péter des câbles. Il faudrait arrêter de parler dopage dans le cyclisme ! Mais les démarrages de Chris Froome dans les montées d’Ax-3-Domaines et dans le Ventoux, sa trop grande supériorité par rapport à ses rivaux, ses puissances estimées pas loin de celles des années Armstrong ou Pantani, l’absence de communication franche de son directeur sportif, nous font craindre le pire.

Mieux que le TB 500  et l’EPO réunis!

Eh oui, de nouveaux produits existent. Certains ont le vent en poupe, comme les facteurs de croissance. Ils sont déjà inclus dans la catégorie S.2 des produits interdits par l’AMA, mais souvent considérés comme simples vitamines par leurs utilisateurs. La veille du Tour 2011, Wim Vansevenant, alors chauffeur chez Omega Pharma-Lotto, s’était fait arrêter par la douane belge, son colis de TB 500 ayant été intercepté.

Le TB 500 est un peptide de 43 acides aminés qui agit sur le développement musculaire et la vascularisation du muscle, d’où un meilleur rendement à l’effort. Même si ces propriétés n’avaient été observées que chez l’animal d’expérience, le Dr Alberto Beltran Nino se fit déjà arrêter en mars 2012 à l’aéroport de Madrid lors de l’opération Skype de la Guardia Civil. Dans ses valises, on avait trouvé de l’AICAR et du TB 500.

Et l’AICAR justement ? Il est détectable et ne serait pas efficace seul. Il faudrait l’associer aux agonistes des PPAR δ et γ qui orientent le métabolisme vers l’utilisation des graisses (GW 501516) ; ce sont des molécules dangereuses à tel point que l’AMA a pris soin d’alerter les tricheurs sur ses dangers en mars dernier. Ce qui n’a pas empêché sept cyclistes de se faire pincer en mars, 6 sud-américains et le russe Valery Kaykov (Rusvelo).

Mais on a trouvé mieux que l’EPO et le TB 500 réunis ! Le facteur de croissance GAS-6 (Growth-arrest specific-6) favorise la sécrétion d’EPO endogène et la vascularisation. Des études ont même montré en 2008 que le GAS-6 pouvait remplacer l’administration d’EPO chez des malades anémiques. On peut parier sans grand risque que cette substance est déjà utilisée dans le sport professionnel, et pas seulement en cyclisme. Et comme toujours, on invoquera la bonne excuse de l’altitude pour expliquer l’augmentation du taux de globules rouges. Pauvre passeport sanguin !

D’autres possibilités existent actuellement pour augmenter le taux de globules rouges sans utiliser d’EPO exogène et sans attirer l’attention des radars (on se situe bien dans un dopage de récupération, un dopage lissé).Les inhibiteurs de l’HIF 1α prolyl hydroxylase miment une situation d’hypoxie dans l’organisme et font sécréter l’EPO endogène.

Et comment ne pas parler des hormones thyroïdiennes utilisées sur 10000m par Mo Farah et Galen Rupp qui firent 1er et 2ème aux JO de Londres ? Ces hormones ne figurent pas sur la liste de l’AMA, ont un effet lipolytique, stimulant et induisent une sécrétion d’EPO ! Et si c’était cela le secret des SKY, leur « marginal gains »?

Pour noircir un peu plus le tableau, parlons de l’hormone de croissance (GH) qui a laissé tant de mauvais souvenirs à Alex Zülle, Bjarne Riis ou encore Tyler Hamilton. L’hormone détentrice du record de non-détection (plus de 25 ans) est également dépassée. Elle comporte 191 acides aminés et se présente sous une centaine de formes (les isoformes) aux propriétés bien différentes. Deux pistes sont explorées : isoler les fractions actives ou agir en amont sur la sécrétion de l’hormone totale.

Un laboratoire australien a réussi à isoler la fraction lipolytique, un peptide de 15 acides aminés représentant la fraction C-terminale de la GH totale. Ce peptide s’est retrouvé dans le circuit du médicament vétérinaire puis sur Internet. Les peptides sécrétagogues (GHRP-2, hexarelin…) sont indétectables. L’AMA a du souci  à se faire et le dopage a encore de beaux jours devant lui.

– De Marc Kluszczynski

Salazar dans la zone grise ?

On se souvient d’Alberto Salazar, le marathonien américain d’origine cubaine, qui ne laissait rien au hasard et qui était prêt à mourir quand il s’alignait au départ d’une compétition. Il lui arrivait de s’entraîner avec un masque diminuant l’arrivée de l’air pour reproduire l’altitude et n’hésitait pas  à s’enduire les jambes de DMSO (diméthylsulfoxyde), un antioxydant,  après les entraînements pour mieux récupérer. Plusieurs fois vainqueur des marathons de New-York (1980,81 et 82) et vainqueur à Boston en 1982, il n’a jamais vraiment brillé dans les grands championnats. Forcené de l’entraînement, il lui arrivait de courir 320 km/semaine. Il se blessait souvent. Il stoppa sa carrière peu après le marathon des JO de 1984, fini à la 15ème place.

Il effectua un bref retour à la compétition en 1994 pour remporter le marathon des Comrades (90 km) en Afrique du Sud. Il avait attribué sa victoire à la fluoxétine (Prozac®), un antidépresseur à la mode dans les années 80. Sa carrière d’entraîneur avait déjà commencé avec le soutien de Nike, son fidèle sponsor. Il entraîne alors Mary Slaney Decker, qui sera contrôlée positive en 1996 pour un rapport testostérone / épitestostérone supérieur à 10.

Il convaincu Nike de dépressuriser une maison entière pour son groupe de marathoniens composé de Dan Browne, Dave Davis et Chad Johnson, qui valent tous 2h13-2H15. Salazar utilise même un ordinateur pour prévoir l’entraînement de ses coureurs. Toutes ces méthodes trop scientifiques ralentiront les coureurs qui se trouvaient bientôt dans l’incapacité de courir en moins de 2H20 !  En 2007, Salazar est victime d’un accident cardiaque : son cœur s’arrêtera de battre 14 minutes, mais il s’en tirera, comme en 1978 à Falmouth, où à la suite d’un gros coup de chaleur, il dut être plongé dans un bain glacé à l’arrivée de la course.

Quelques années après, il lance le Projet Oregon dont le but est d’élever le niveau de la course à pied aux USA et de l’amener au plus haut niveau sur la scène mondiale et là, les résultats arrivent très vite : Dathan Ritzenheim est 3ème au championnat du monde de semi-marathon en 2009 et devient le 3ème coureur américain à battre la barrière des 13 minutes au 5000m après Bob Kennedy en 1996 et Bernard Lagat (kenyan d’origine, positif à l’EPO en 2003). Puis en 2010, Chris Solinsky, un gaillard de 1,85m pour 73 kg,  crée la surprise et établit la mpm du 10.000m en 26.59.60 : il devient le 1er non africain à dépasser la barrière des 27 min au 10.000m. En 2011, Salazar annonce la venue dans son écurie du londonien d’origine somalienne Mohamed Farah, champion d’Europe du 5000 et du 10000m en 2010. Farah est un honnête coureur classé 13ème et 17ème aux bilans mondiaux 2010 (13.31.38 et 28.24.99).

Avec Salazar, Farah pulvérise ses records  et devient la terreur des kenyans avec ses 12.53.11 et 26.46.57. Farah engrange ensuite les titres : champion du monde du 5000m à Daegu en 2011, puis double champion olympique à Londres, où sur 10.000m un autre coureur de Salazar, Galen Rupp, se classe second. Rupp devient le 4ème coureur à passer sous les 13 minutes au 5000m avec Salazar.

Mais plusieurs éléments jettent une ombre à ce trop joli tableau. L’enquête du journaliste allemand Hans Joachim Seppelt au Kenya amène le doute sur la réussite soudaine du demi-fond américain. On sait que Farah et d’autres coureurs US se sont entraînés au Kenya en début d’année 2011, pays où il était facile de se procurer EPO, GH et stéroïdes, et de se doper en toute tranquillité, d’après les déclarations d’un médecin kenyan filmé en caméra cachée par Seppelt.

Puis il y a l’article (1) publié en 2010 par Letsrun.com. Le moins que l’on puisse dire, c’est qu’Alberto Salazar ne situe pas de manière précise la frontière du dopage. Dans cet article, Salazar se demande où se situe la frontière entre la préparation médicale et la triche, le dopage. Il classe l’utilisation des anti-inflammatoires et des médicaments de l’asthme dans les moyens légitimes au même titre que l’entraînement en altitude, les massages ou la musculation. Le choix du dopage  dépend du système de valeurs de l’athlète.

Mais certains s’apercevront qu’en restant propres, ils sont les grands perdants. Ils n’auront alors pas d’autres choix que de se doper pour rester compétitifs. Puis il y a la zone grise, formée des déçus de l’antidopage. Ils auraient souhaité la complète disparition du dopage, mais déplorent la manque de conviction des instances chargées cette lutte. Car Salazar considère à juste titre que la lutte antidopage est inefficace et sert d’alibi à la protection de l’image du sport. Pour les athlètes de la zone grise, Salazar pense qu’il est légitime d’utiliser par exemple des pro-hormones  (précurseurs des hormones interdites) pour tenter de conserver une chance de gagner face aux dopés.

Salazar adopte une position réellement ambiguë dans cet article. Il déclare ne pas vouloir excuser le dopage, mais comprendrait qu’un athlète ya recours tant de nombreuses performances sont suspectes aujourd’hui.

L’ambiguïté de Salazar est confirmée sur le sujet de la supplémentation hormonale ; d’après lui, il serait légitime pour un athlète de  corriger un taux abaissé d’une hormone  suite à la pratique  de plusieurs années de course à pied. Il pense naturellement à la testostérone, mais aussi aux hormones thyroïdiennes. Salazar est pour une révision de la liste des produits interdits : à son avis, il y a  trop de substances dont les dangers ont été exagérés ou sont non prouvés, ce qui conduit à la désinformation de l’athlète.

De la zone grise à la zone rouge ?

Dans un article du Wall Street Journal (2), le Dr Jeffrey Brown déclare supplémenter les athlètes d’endurance en hormones thyroïdiennes. Brown, employé par Nike, pense (et il est le seul) que les coureurs de demi-fond et marathon sont fréquemment atteints d’hypothyroïdisme en l’absence de toute pathologie thyroïdienne, ce qui expliquerait des périodes de  fatigue chronique intense. Cinq des trente athlètes (dont Galen Rupp) entraînés par Salazar sont ainsi en traitement par la lévothyroxine.  Carl Lewis bénéficia aussi de cette hormone en 1996, ainsi que Bob Kennedy, le coureur de 5000 m, 1er américain sous les 13 minutes qui ne trouve pas d’avantage à utiliser les hormones thyroïdiennes. Le marathonien Ryan Hall  a avoué les utiliser également.

Don Catlin (laboratoire antidopage de Los Angeles) considère la lévothyroxine comme un stimulant. Elle favorise la perte de poids par un effet anorexique (elle est utilisée en body-building depuis longtemps à l’approche des concours). Elle est utilisée dans le sprint : Dwain Chambers utilisait la liothyronine en 2003. Les hormones thyroïdiennes (la triiodothyronine ou T3 et la thyroxine ou T4) augmentent la consommation d’oxygène au niveau des muscles (VO₂ max), le débit et le rythme cardiaque. Elles augmentent tous les métabolismes et la sensibilité des cellules adipeuses à l’effet lipolytique de diverses hormones comme les catécholamines (adrénaline, noradrénaline…).

Leur administration se solde par la mise au repos de la thyroïde et la sécrétion de TSH (thyréo- stimuline) est inhibée. Les variations des taux de T3 et T4 peuvent indiquer l’usage de hGH : en usage chronique, l’hormone de croissance favorise la transformation de T4 en T3. Il ya donc diminution du taux de T4 et augmentation du taux de T3, avec diminution de la TSH, alors que la TSH augmente en cas d’hypothyroïdie (N : 0,5-3 mUI/l). Une autre propriété intéressante pour les partisans de la zone grise est que les hormones thyroïdiennes, en augmentant la demande en oxygène, favorise la production d’EPO endogène (3) en augmentant l’HIF-1α. Le taux d’EPO augmente d’ailleurs chez les personnes en hyperthyroïdie. Leurs effets indésirables sont les symptômes de l’hyperthyroïdie : troubles du rythme cardiaque, insomnie et amaigrissement. Ces substances sont en vente libre dans certains pays et surtout ne figurent pas sur la liste des produits interdits de l’AMA (l’agence y réfléchit depuis 2010…).

Après le 10.000 m de Londres, Jos Hermens, manager de Kenenisa Bekele, cria tout haut que les américains utilisaient la lévothyroxine pour améliorer leurs performances. Il ne comprenait pas que ces substances ne soient pas interdites. A-t-il raison ? Utiliser la lévothyroxine revient à la même démarche de justifier une supplémentation en testostérone dont les taux s’abaissent avec la pratique du sport de haut niveau et reviennent au taux normal après récupération totale. De plus actuellement, il n’est pas sûr que les hormones thyroïdiennes subissent la même fluctuation. Supplémenter un athlète en hormone signifie qu’il répond mal à l’entraînement ou à la compétition.

Le vainqueur serait celui dont les taux baisseraient le moins. La supplémentation apporte donc un avantage à l’athlète moins en forme ou moins fort et court-circuite le mécanisme physiologique de récupération. L’administration d’hormones thyroïdiennes est donc bien un dopage, même si elles n’appartiennent pas à la liste des produits interdits.

(1) Locating the line between acceptable performance enhancement and cheating. Alberto Salazar. Letsrun.com. Mars 2010.

(2) US Track’s Unconventionnal Physician, Sarah Germano and Kevin Clark, WSJ, 11/04/2013.

(3) Thyroïd hormone induces erythropoïetin gene expression through augmented accumulation of hypoxia-inducible factor-1. Ma, Freitag, Zhou. Am J of Physiol, may 2004, 287, 3, 600-607.

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